读书笔记|注射剂中的有机溶剂

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楼主 2021-04-04 14:35:44
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摘要

有机共溶剂对于解决难溶药物的注射剂开发有重要帮助,理解其增溶原理,认识其临床应用的限制,了解其在上市药物中的使用情况,有利于更好地进行难溶药物注射剂的处方设计。


引言


随着药物发现阶段高通量技术的应用,候选化合物的数量大大增加。随之而来的是大量难溶性化合物需要通过一定的制剂手段才能通过非临床评价,对于临床制剂的开发,也可能需要采取特殊的增溶处方。在前面的文章中,笔者翻译了相关文章(参见药事纵横:新药临床前和初期临床研究阶段的制剂研究策略),介绍了针对难溶性化合物的增溶手段。本文将对有机共溶剂增溶,进行更为深入的探讨,以期获得更有实践指导意义的信息。


溶解度


提高难溶药物在水溶液中的溶解度,采用有机共溶剂是一种有力的工具,在上市制剂中已有大量的应用,是解决溶解性问题最为古老的手段之一。

 

差的水溶性往往由两个主要因素引起:高亲脂性和强的分子间作用力。如果化合物的低水溶性来自于强的分子间作用力,可以通过加热或者先使用有机溶剂破坏化合物晶格,进而引发溶解的下一阶段,即化合物分子分散在水溶液中。对于高亲脂性化合物而言,向水溶液中加入合适的有机溶剂,有机溶剂分子的碳氢键区域可以减小水溶液系统排出非极性分子的能力。也可以从更简单地从极性理解,有机溶剂的加入,降低了水溶液的极性,若药物的极性和溶剂极性相近,便可能获得更高的溶解度,这便是所谓的“相似相溶”原理。

 

为了更好地定量有机共溶剂的使用量和溶解度的关系,有研究者开发出如下模型:

 

 


 

其中SmixSw分别代表,添加有机共溶剂后化合物在水溶液中的溶解度及化合物在水中的溶解度。fc是水溶液中有机共溶剂的体积分数。Kow是化合物的油水分配系数,除了通过实验测量,也可以通过计算机模拟的方式得到,即所谓的ClogPs仅与溶剂的极性有关的参数,对于某一特定溶剂来说,应该是常数。通过对大量化合物的溶解度数据进行回归运算,便可以得到st的值有研究者已经计算得出常用几种溶剂的stJeffrey W. Millard et al., International Journal of Pharmaceutics, 245(2002) 153-166

 

1 常用有机共溶剂的st

共溶剂

logKow

s

t

乙醇

-0.31

0.93

0.40

丙二醇

-0.92

0.77

0.58

PEG 400

-0.88

0.74

1.26

甘油

-1.96

0.35

0.26

 

但是在这个模型中,其前提假设是溶质在混合溶剂的形态不会发生变化,同时忽略了溶质对体积的贡献,实质上只是考虑了溶剂极性的影响。因此,对于在水溶液中可能发生变化的(电离或水解)酸碱化合物来说该模型可能并不实用。

 

对于碱性或酸性化合物来说,有机溶剂的加入对溶解度的影响会更加复杂。一般而言,该类化合物的溶解度与pH更为相关,离子化的化合物在水中的溶解度一般较高,但是对于注射剂来说,溶液pH有严格的限制。当在特定pH值下,分子形式的化合物的浓度足以超过分子形式化合物的在水溶液中的溶解度时,就会发生沉淀。有机共溶剂的加入一方面影响了化合物在溶液中的溶解度(降低离子型,增加分子型的溶解度),另一方面对有机溶剂pKa也会产生较大影响。例如在苯巴比妥的水溶液中加入乙醇,便会增加其pKa,但乙醇的加入也提高了分子型在水中的溶解度,因此在较低的pH下维持化合物溶解 

 

由于在有机溶剂本身的毒副作用,在注射剂中的使用量往往有较为严格的限制。单独使用有机共溶剂增溶往往达不到满意的效果。因此,将有机共溶剂与其他增溶方法连用,是常用的解决手段。除了将pH调节与有机共溶剂连用,将表面活性剂和有机溶剂联合使用似乎是更为强大的手段,在上市药物中已经取得较大成功。但是这种联合的增溶手段,往往得到更为复杂的多相、非平衡体系,给处方设计带来一定难度。但笔者认为,其关键仍然在于提高化合物在水相中的溶解度,以至于不会析出固体。


溶液中化合物析出


以上讨论都是针对化合物在混合溶剂中的平衡溶解度,这个数值在很多时候仅对注射剂在储存或生产过程中有指导意义。而另一方面,对于很多化合物,仅用少量的有机共溶剂很可能无法达到满意的增溶效果。

 

幸运地是在更多的时候,注射剂在使用时并不需要达到很高的溶解度,因为很多注射制剂都是在经过稀释后给药的。在制剂使用前,高浓度的有机溶剂维持化合物的溶解状态,通过稀释后给药降低高浓度有机溶剂产生的副作用,从而满足临床给药需求。使用完成往往只需要几个小时甚至更短时间,仅仅在这期间保持溶解状态就可能满足要求。

 

从处方设计的角度讲,避免注射剂在稀释过程中析出是必要的。相对于其他增溶方法诸如表面活性剂、环糊精增溶等,有机共溶剂增溶的注射剂在稀释过程中化合物析出的风险较高。根据等式(1),有机溶剂体积的变化可能会引起溶解度的指数级的变化。因此,对于静脉给药的注射液来说,若是采用有机共溶剂增溶,在处方设计时,对稀释过程(包括给药前和进入血液中的稀释)中药物析出问题应给以必要的关注。

 

一般的药物分子分子量较小,容易形成晶体,因此其从溶液中析出,一般是结晶过程。对于结晶过程,热力学上的必要条件在于“过饱和”和“成核”。减少体系中的成核条件,有利于维持过饱和状态。这可能需要保证化合物初始状态的完全溶解;减少溶液中的其他不溶微小粒子;保证药物在溶液中有足够的溶解度,不会温度变化过程中形成细小的晶体。另一方面是降低结晶速率,这可能需要往溶液中加入其他助剂,例如增加稀释前溶液的粘度,从而降低药物向稀释液中扩散的速率。


生物学限制


在各种制剂类型中,注射剂的风险很高,因此在审评和监管方面最为严格。在注射剂处方中使用本身就存在毒副作用的有机溶剂,更应该对其使用量给以较大的关注。一般而言,可以作为药用辅料的有机溶剂,已有大量的研究给出了较为详实的安全性数据,翻阅辅料手册便可以得到。保证处方中有机溶剂的在安全限度以内,无疑是重要的。此外,处方中允许使用量,可能与制剂的最终用法有关。有机溶剂在使用时的浓度跟有机溶剂对机体造成的刺激密切相关。特别是对于直接入血的注射剂,浓度过大的有机溶剂可能造成溶血。对于不同的适应症,监管机构对药物副作用的许可程度是不同的。因此,对有机溶剂的用量的限度也有所不同。

 

对于处方设计者来说,评判处方中的有机溶剂使用是否合理,更为明智的评价手段是与已上市的同类药物进行比较。但这种比较不应该是简单地比较制剂中的用量,还应当结合药物的临床用法。

 

对于新药研发者而言,有机溶剂的使用可能限制临床上的使用方式,如在临床试验中给药剂量,给药方式等。因为处方原因而造成临床使用时的特殊限制,在已上市药物中也是非常常见的。因此,在开发初期,尽可能减少有机溶剂的这种影响是有必要的,但这无疑会降低开发效率,这之间的权衡,无疑是考验着每一个项目管理者。


常用有机溶剂

1)乙醇

 

乙醇可以与水、甘油、丙二醇等常用有机溶剂任意比例互溶,可供静脉或肌肉注射。采用乙醇作为注射剂的浓度可达50%,但是乙醇浓度超过10%时,有可能有溶血作用或疼痛感。

 

2)丙二醇

 

丙二醇可以与水、甘油、乙醇互溶,已经广泛用于静注和肌注制剂中。常用含量为10%~60%。高浓度的丙二醇注射可引起疼痛和刺激,浓度达35%可致人体溶血。

 

3)聚乙二醇

 

用作注射的PEG一般是常温下为液体的PEG 400PEG 300,用于静脉注射的浓度可约30%v/v)。一般认为PEG 400相对于PEG 300的毒性更低,所以PEG 400更为常用。

 

(4)甘油

 

甘油与水可以任意比例互溶,在临床上可以作为高渗透性脱水剂,可作为液体制剂的渗透压调节剂。黏度和刺激性较大,一般不单独作为有机共溶剂使用,常与其他共溶剂组成复合溶剂。常用浓度为1%~50%,大剂量溶解时可引起溶血等副作用。

2 含有有机溶剂的注射剂

 

主要参考文献:

1.崔福德等,药剂学,人民卫生出版社;

2.Patrick J. Sinko (刘艳 主译), 物理药剂学与药学,人民卫生出版社;

3.Raymond C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients;

4.Jeffrey W. Millard et al., Solubilization by cosolvents Establishing useful constants for the log/linear model, International Journal of Pharmaceutics, 245(2002) 153-166;

5.Yalkowsky, S. et al., Solubility of nonelectrolytes in polar solvents. Journal of pharmaceutical science, 61,(1972) 983-984;

6.Allen C. Templeton et. al., Discovering and Developing Molecules with Optimal Drug-Like Properties, Springer;

7.Robert O.William et. al., Formulating Poorly Water Soluble Drugs,Springer;

8.药智网药品说明书数据库,https://db.yaozh.com/instruct


(本文为笔者的读书笔记,难免有疏漏错误之处,请读者谅解并不吝指正)


排版:文竹

广而告之

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